造血干细胞移植为白血病、淋巴瘤等恶性血液病患者带来了“第二次生命”，是这类疾病的潜在治愈手段。9月20日是世界骨髓捐献者日，根据中华骨髓库数据，截至目前，造血干细胞志愿捐献者库容达362万人份，捐献造血干细胞例数达20935例。随着近年来我国造血干细胞捐献数量的快速增长以及移植技术的蓬勃发展，我国异基因造血干细胞移植平均年增长率达10％，2023年我国完成异基因造血干细胞移植共14952例，位居全球第一。
然而，从骨髓捐献、配型、移植到移植后并发症管理，异基因造血干细胞移植在治疗原发疾病的同时，也可能引发移植术后的并发症。广西医学会血液学分会常委、造血干细胞移植学组副组长、柳州市工人医院血液内科副主任覃春捷教授介绍：“造血干细胞移植是白血病、再生障碍性贫血、地中海贫血等很多血液病的‘根治’手段。但患者在移植后会面临一个大问题——排异。急性排异一般在移植术后100天之内发生，而在移植后更长时间里，患者可能罹患慢性移植物抗宿主病（cGVHD），也称慢性排异，发生率在30%-70%，影响患者的生活质量，严重的甚至危及生命。”慢性排异是异基因造血干细胞移植2年以上晚期非复发性死亡的首要原因，已成为患者术后生活甚至生存的又一大难题。
慢性排异可累及全身多器官，治疗应早期维持免疫稳态并预防纤维化
17岁的小杰（化名）从小患有遗传性的重型β-地中海贫血，需要依靠输血来维持生命，直到2023年才终于进行了造血干细胞移植。因为供体是来自一位34岁的女性骨髓库非亲缘供者，医生在移植前特别告知小杰家属术后可能会发生排异症状。不出所料，在移植术后一个月内，小杰便出现了肠道的急性排异，只能依靠输营养液维持身体运转，那时14岁的他体重却不足70斤。四个月时，肝胆功能出现异常，皮肤也变得僵硬且出现色素沉着、皮疹等问题。术后一年时，小杰双膝关节疼痛，并随着病情逐渐加重，甚至无法走路，出门靠父亲背着。
覃春捷教授讲道：“当时他的膝关节没有红肿，但是压下去和站起来都特别痛，最后诊断为关节的慢排，后又出现明显的皮肤症状。实际上，慢性移植物抗宿主病会累及任何一个脏器系统，除了关节、皮肤，还会累及指甲、口腔、眼睛、胃肠道、生殖器等多个组织和器官，达到重度时会严重影响脏器系统的功能，严重影响患者生活质量，甚至威胁生命。”
小杰的面部皮肤排异
由于有些排异早期症状不明显，容易被忽视，有50%的患者在诊断时已是中至重度。因此，覃春捷教授强调，慢性排异的治疗目标首先是控制疾病进展，以及维护脏器功能，而让患者在正常状态下生存是治疗的终极目标。为此，要早期发现、早期识别，才能尽早控制。“在不同组织出现症状，都有可能关联到慢性排异，医生和患者都要有这个意识，因为患者出现相症状时，不一定来找移植科医生，可能去找相应科室的医生，比如出现关节疼痛症状可能去看骨科。”
“在诊断慢排后，我们要尽早实现免疫稳态并预防纤维化，阻断病情的进展。”覃春捷教授解释道，移植进患者体内的细胞“种子”生根发芽长出特异的免疫细胞，而它和患者脏器器官原有的免疫细胞不同，二者相容性不一致就会“打架”，这就导致了移植物抗宿主病。比较神奇的是过强的免疫应答导致慢性排异的发生但也有预防白血病复发的效应，所以实现免疫稳态很重要，不能过强也不能过弱，在控制慢性排异的同时还能够保留关键的移植物抗白血病（GVL）效应，降低原发肿瘤复发风险。其次是要关注预防纤维化，纤维化可通俗理解为免疫细胞在体内“打架”给器官带来的“伤疤”。因此，我们要尽量不让“打架”留下“伤疤”，我们称之为“阻止纤维化的过程”。
医保创新药助力慢排患者早日“站起”，不负第二次生命
在确诊慢性排异累及肝脏和皮肤后，医生给小杰采用了一线治疗，病情一时得到控制。然而，数据显示，有超过一半的慢性排异患者在接受一线标准治疗后，仍需二线或更后线的治疗，患者对于针对性的创新疗法存在较大需求。
覃春捷教授介绍，目前，阻断慢排疾病进展的药物种类和以前相比有所增加，除了糖皮质激素和环孢素等一线药物，也有了甲氨蝶呤、JAK抑制剂、ROCK2抑制剂等二线治疗药物，我们需要根据患者的个体化情况和治疗中遇到的问题进行及时调整。一般情况下，6-8周的一线治疗无效后就会考虑开始使用二线治疗方案，以降低疾病反复与进展风险。但在临床实际工作中，一线治疗进行4周甚至是2周后，没有观察到明显疗效且疾病进展较快，那么可能2周就启动二线治疗。值得注意的是，“今年《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》也将ROCK2抑制剂、甲氨蝶呤等列为cGVHD二线治疗I级推荐，如ROCK2抑制剂其创新性在于恢复免疫平衡并逆转纤维化的双向机制。这一靶点药物也在今年医保落地，患者用药可及性也得到了提升。”
在接受二线的创新治疗后，小杰的关节疼痛逐渐好转，经过一周便可以下床站立了，两周后能够慢慢走路，这一快速明显的改善让小杰和家人都喜出望外。小杰妈妈表示：“他现在可以自立了，能够自己骑车上学，和同学一起参加一些学校活动，甚至可以上体育课，做一些轻缓的运动。饮食上，他也可以吃一点外面的食物了。我和他爸爸现在也有了更多时间可以做自己的工作，不再需要时时刻刻陪在他身边，生活在一点点变好。”
小杰骑车去学校
今年世界骨髓捐献者日的主题是“致敬希望英雄”，旨在向造血干细胞捐献者、志愿者及无偿献血者致敬，感谢他们为血液病患者带来的生存希望。小杰妈妈表示：“得知有供体可以移植时，他的身体状况还不合适进行手术，但那位供体的捐献者还是愿意等我们一年，等一年后身体符合移植条件了尽快进行了手术。所以，我们非常感激这位供者，感谢她给了孩子第二次生命，因此我们更要好好生活下去，不能辜负这份贡献。”
覃春捷教授也表示：“随着科学的进步，很多新药相继问世以及筛查和治疗手段都在不断更新，医保报销政策的可及性也在不断提升，会给慢性排异患者的诊断、治疗带来很大帮助。所以，未来我们会有越来越多对抗慢性排异的手段，也能用较低的经济成本来解决慢排问题，我们是很有信心的，大家也不必过多担心，情况会越来越好，我们一起把病魔扼杀在摇篮之中。”
