端粒是位于染色体末端的DNA序列重复结构，其功能类似于鞋带末端的塑料保护套，旨在维护染色体的结构完整性。细胞分裂过程中，端粒会逐渐缩减，导致其保护染色体的能力减弱。一旦端粒缩短到一定程度，细胞内的遗传物质将变得不稳定，进而促使细胞停止分裂。端粒的缩短与细胞分裂活动的减少，被视为细胞老化的标志。在某些情况下，如年轻细胞遭遇意外导致端粒缩短，细胞会启动修复机制，延长端粒，以避免过早衰老。对于干细胞和生殖细胞这类需要频繁分裂的细胞，端粒酶作为一种特殊蛋白质，扮演着“生命延续者”的角色，通过在端粒末端添加DNA重复序列，延长端粒长度，从而延缓其缩短过程。但值得注意的是，端粒酶并不在所有细胞中发挥作用。在已分化的体细胞中，过短的端粒会激活DNA损伤修复机制，通过同源定向修复方式延长受损端粒。
关于细胞如何识别并修复过短端粒的问题，德国分子生物学研究所和美因茨约翰内斯·古腾堡大学的研究人员取得了突破。他们聚焦于一种名为TERRA的非编码RNA，这种RNA包含端粒重复序列，由端粒DNA转录而来，并能与端粒DNA形成RNA-DNA杂交结构（R-loops）。
该研究的主要负责人 Brian Luke 教授（图片来源：Twitter）
为验证TERRA是否会在短端粒周围聚集，研究人员创建了缺乏端粒酶的酵母模型，并让这些酵母持续分裂60次，以获得短端粒。他们发现，这些短端粒酵母中TERRA水平和R-loops出现的频率远高于正常酵母。通过标记技术，研究人员直接观察到在短端粒酵母中，TERRA与端粒的结合频率是野生型酵母的两倍。
为进一步确认短端粒是导致TERRA和R-loops水平升高的原因，研究人员人为缩短了特定端粒的长度，并发现TERRA和R-loops水平在缩短的端粒处显著升高，而在同一细胞内其他正常长度的端粒周围则无此现象。这表明TERRA和R-loops的积累是端粒长度过短的特异性结果。
有趣的是，当研究人员通过过度表达核糖核酸酶H1（RNaseH1）来消除端粒区的R-loops积累时，携带短端粒的酵母细胞反而更快地进入衰老阶段。这表明TERRA和R-loops在短端粒区的积累具有防止细胞衰老的作用。
那么，为何TERRA和R-loops不在正常长度的端粒区积累呢？研究发现，核糖核酸酶H2的催化亚基Rnh201能与端粒相关蛋白Rif2结合。在细胞分裂的S期，Rnh201会在端粒区积累，这一过程依赖于Rif2蛋白的存在。Rif2蛋白能招募核糖核酸酶H2到正常长度的端粒附近，降解R-loops。因此，在正常长度的端粒周围不会出现R-loops的积累。
综合上述实验结果，研究人员提出了一个细胞调控端粒修复的模型：在正常长度的端粒区，Rif2蛋白招募Rnh201消除TERRA与端粒DNA形成的R-loops。随着端粒长度的缩短，Rif2蛋白从端粒区解离，Rnh201不再被招募到端粒区，导致R-loops在端粒区积累。R-loops的积累会触发DNA损伤修复机制（DDR），通过同源定向修复（HDR）延长过短的端粒，从而防止细胞衰老。
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